藥：牛津非常短講009
Drugs: A Very Short Introduction

藥：牛津非常短講009 - 萊．伊維森 | Readmoo 讀墨電子書

Les Iversen/譯者： 賴盈滿 /左岸 /出版日期： 2024/02/21
（原文出版：2016）
字數： 54,416
Jeany讀書 讀嘛讀嘛

牛津非常短講不愧就是短講！五萬多字真是令人愉悅，和《二戰》試讀一樣多。😂

言簡意賅！推薦 ❤️

呼應一下《二戰》：
「二十世紀，人類社會首次出現可以改變意識狀態的合成藥物，安非他命就是最早的例子之一。右旋安非他命（dexedrine）於二十世紀初問世，因為能刺激血管收縮而被人使用，並以「苯丙胺」為名在藥房販售，分成滴劑和吸入劑兩種，有助於緩解鼻塞。二次大戰期間，右旋安非他命出現了新用途，成為協助士兵（如長程飛行的轟炸機小隊）長時間維持專注清醒的興奮劑。至於效力更強的安非他命——例如英文俗稱speed的甲基安非他合——以及各種新的吸食方法，則持續廣遭濫用。與此同時，合成鎮靜劑如三聚乙醛及水合氯醛也陸續問世。」

藥的使用：
腸道吸收—口服或栓塞，速度較慢
注射（肌肉/皮下/靜脈）—非常迅速
吸食
「現代藥物輸送系統有不少進展，例如特別設計的藥片在腸道裡會緩慢溶解，拉長藥物吸收的時間。如此一來，用嗎啡緩解疼痛每天就只需要一次。
這對一個活性消除迅速、通常每四小時就要給藥的藥物來說，可謂長足的進步。另外一個進步是開發了含活性成分藥物的貼片，使得藥物可以透過皮膚進行長時間的吸收。這項進展普遍用在荷爾蒙補充療法上，協助停經婦女吸收雌激素。」

「致效劑」（agonist）vs「拮抗劑」（antagonist）

「分子要嘛必須從血液自由進入體內（除腦部外）幾乎所有器官，要嘛就是得局部送達標靶器官。抵達標靶器官後，藥物會接受「受體」識別。受體是大分子，通常是蛋白質，藥物會和它緊密結合，並有極高的特異性（specificity）。藥物分子的化學組成只要稍有變化，形成的類似物（analogue）可能就無法與受體結合，導致藥性消失。藥物通常會和蛋白質受體上的某個受點（site）結合。

該受點平常由某個體內成的物質所占據，一旦改由藥物分子占據，要不就是繼續產生與原有物質類似的效應（這時藥物就稱作「致效劑」〔agonist〕），或是抑制原有的效應（「拮抗劑」〔antagonist〕）。

例如，心臟有所謂B受體，能辨別具有強心作用的腎上腺素。腎上腺素本身是致效劑，可以於緊急時刺激衰竭的心臟。但有一種名為B受體阻斷劑的合成藥，會對心臟B 受體產生拮抗作用，也是很重要的藥物，主要治療心臟病和高血壓（見第三章）。

藥物分子常分成左旋和右旋形態，兩者互為倒影，稱為鏡相異構物（enantinomer）。愈來愈多新藥最終只會使用活性最強的鏡相異構物。」

「許多藥物會對負責細胞訊息傳遞的受體蛋白分子起作用。這些蛋白質位於體內各種組織（肌肉、神經、腸、腦等等）的細胞表面，能識別血液裡的荷爾蒙，並受其活化。

例如人遇到壓力時，體內會分泌腎上腺素進入血液，讓身體預備「戰鬥或逃跑」。腎上腺素會激發身體不同部位的受體，例如刺激心臟增加泵血、啟動肌肉貯存的能量、提高呼吸頻率；若是有毛動物，腎上腺素還會讓毛髮豎起，讓動物看起來更大更兇。」

「神經細胞的受體可以識別並且回應許多其他不同的負責腦內細胞溝通的傳訊分子。體內生成的傳訊分子結合後，能活化這些受體蛋白，使蛋白質形狀產生細微變化。

這些變化可能影響細胞對鈉、鉀、鈣等無機離子的滲透性，進而改變細胞的興奮性（excitability）。

而受體活化後，可能回過頭來刺激細胞內其他傳訊分子合成，產生所謂的「第二傳訊者」，改變細胞代謝。

目前已知的細胞表面受體蛋白有數百種，隨著對人類基因組的了解愈多，科學家也不斷發現新的受體蛋白。一般的受體蛋白含有四百至五百個胺基酸殘基（residue）。許多殘基會捲曲和插入細胞膜，使得細胞膜內產生七個蛋白質區塊；其中有些區塊會在外表面和內表面形成突起。

詳細認識這些受體的分子架構，能讓我們更理解受體運作，未來或許能讓我們設計出更精確吻合受體的藥物分子。

許多藥物的作用是活化通常由體內致效劑活化的受點，或是產生拮抗效果，跟體內致效劑搶奪受點，阻止體內致效劑正常運作。最近還發現一類藥物，能改變受體對原本致效劑的敏感度，但其結合的受點與跟原本致效劑結合的受點不同。這類「異位」藥物可以向上（up-regulate）或向下（down-regulate）調節受體作用。」

「除了細胞表面的生化標靶，藥物也能對細胞內的生化標靶發揮作用。有些藥物能直接和細胞核內的去氧核醣核酸（DNA）結合，干預去氧核醣核酸讀取至蛋白質的正常程序，抑制細胞分裂與生長。這個機制對控制癌細胞生長的藥物特別重要。

另外，細胞內的標靶還包括酶。酶是具有催化作用的特殊功能蛋白質，能促進特定化學反應，例如分解食物產生能量或合成構成身體的複雜化合物。這些化學合成機制通常包含一系列複雜的反應與多種酶，只要用藥物抑制其中一種酶，就能截斷整個路徑。這個策略催生了許多重要的醫療用藥物。例如，許多抗生素的作用都是抑制細菌細胞壁的關鍵成分合成，以阻止細菌複製；降膽固醇藥物則是能抑制協助膽固醇合成的酶。

酶具有「活性部位」，一般會和受質結合，但抑制劑會和這些活性部位結合，導致酶無法作用。由於酶這種可溶性蛋白質通常位於活細胞的細胞液中，使得它的三維分子結構技術上比較容易準確掌握，有助於我們運用電腦輔助的分子建模技術設計藥物，使得藥物可以標定某種酶，跟酶的活性部位「接合」。

「此外，科學家現在也能分離出特定蛋白質的去氧核醣核酸編碼，然後插入組織培養細胞之中。這些新生細胞會表現出（express）那個蛋白質，並且能無限生長與分裂，因此有時也稱作「不死」細胞。

這使得分子藥理學家可以在實驗室裡研究人類藥物受體，並使用這些建模系統發現能標定該受體的藥物。實驗新藥時，只要微量的藥物，就能在實驗室使用自動化機器人同時檢驗五十種以上的藥物標靶是否會起反應，從而決定新藥的活性圖譜（profile）。

這項技術適用於細胞表面受體蛋白，也適用於酶。我們可以將人體基因插入細菌，使細菌開始生成這種酶。大量培養細菌通常不難，因此這項技術可產生大量人體酶蛋白，之後再萃取並加以純化。如此一來，通常在人體內只以微量存在的酶蛋白，就能大量生成供實驗室研究，篩選新藥。

分子藥理學的新紀元就此降臨，科學家可以用前所未有的方式研究藥物受體。過去的藥物受體研究只能間接檢驗受體功能，受體就像生化組成不明的「黑箱」。分子藥理學興起之前，想研究藥物對受體的作用，通常只能使用實驗動物體內的組織受體。儘管人體和實驗動物（如大鼠與小鼠）的藥物受體通常極為相似，但物種之間可能還是會有重大差異。」

「有些藥物會原封不動從尿液中排出。腎臟就有不少吸取機制，能主動吸出血液裡的物質送到尿液中，而這些機制對酸性或鹼性藥物特別敏感。脂溶性藥物進入循環系統可能很快就會被清除，因為這類藥物通常會溶入體脂肪中。它們可能會在體脂肪裡停留很長一段時間，之後才緩緩漏回循環系統，進而排出體外。這類藥物溶入體脂肪後，就不再具有活性，因為接觸不到受體。舉例來說，吸食大麻後，大麻和大麻的某些代謝物可能會在體脂肪內留存數週，之後再微量釋出，隨尿液排出體外。因此，吸食娛樂用大麻後就算超過了一週，尿液檢查可能還是會呈陽性。」

代謝 關於藥品傷肝傷腎：

「截至目前，消除藥物活性最重要的方式還是代謝，也就是利用酶將藥物變為無害，接著再從體內排出。

大部分藥物代謝都由肝進行，因為肝裡富含各種可以代謝藥物的酶。肝在體內的位置大有學問。由於來自腸道的血會先經過肝再進入循環系統，因此肝能去除飲食內的有毒化學物質，以免它們造成太大的危害。藥物分子會遭到一種以上的肝酶攻擊，轉變成無活性的副產品，然後溶入膽汁，從肝進入腸道，最終化為糞便排出；另一個排出路徑是進入腎臟化為尿液。

肝臟內的藥物代謝酶稱作細胞色素P450，是一個由五十種以上的酶組成的龐大家族。這些酶演化出驚人的能力，幾乎可以應付所有外來化學物質，包括一般人體內不會遇到的人造藥物。

許多藥物需要長時問反覆服用，這表示肝和腎每天都得登場排除這些外來的化學物質。這兩個器官會接觸到高濃度的藥物，因為藥物先是被腸道吸收後進入肝臟，之後藥物或藥物的代謝物則是可能會集中到腎臟，和尿液一起排出。因此，肝臟和腎臟最容易受到藥物傷害，有時甚至嚴重到足以致命，也就不足為奇了。

而且肝臟內的藥物代謝有時還會產生有毒的代謝物，讓問題雪上加霜。例如，本身相對無害的止痛退燒藥乙醯胺酚就可能降解形成傷肝的代謝物。

要減少這類風險，其中一種做法是研發和使用更多強效藥，以減少外來化學物質的量。上一代藥物每天服用一公克以上的並不罕見，而現代許多藥物的劑量則是低了一百至一千倍。」

「我們也愈來愈清楚某些人對藥物有特異反應。這可能出於遺傳，讓某些人對藥物的反應和其他人不同。例如，百分之六的高加索人缺乏代謝酶CYP2D6的基因，這種酶是細胞色素P450家族的一員，現有處方藥有將近四分之一由它代謝，因此相當重要。這些人在解毒和排除這些藥物時都會遭遇嚴重障礙，以至於一般療效劑量可能讓他們出現過度反應。研究遺傳對藥物反應的影響是一門新學科，稱作藥物基因學。」

高加索人的基因感覺很不方便欸

長期給藥的效果
「許多藥物專治慢性病症，預防投藥也愈來愈普遍，例如降膽固醇藥（見第三章）。這些長期用藥有其風險。本章上一節（「如何使藥物失去活性」） 曾經提到，藥效隨時間減弱的現象並不罕見，因為藥物會讓負責代謝的肝酶增加。現代強效藥比較不可能出現這種現象，因為通常只有在劑量偏高的狀況下才會讓肝臟一時無法代謝，導致肝酶增加。不過，還有其他機制可能導致人體對藥物產生抗藥性。例如，使用嗎啡等止痛藥幾乎都會產生抗藥性，以致必須增加劑量，到後來甚至極高劑量也幾乎沒有藥效，使得給藥變得很困難。對嗎啡產生抗藥性的患者，有時每日劑量高達一公克，對沒有用過嗎啡的患者來說，這樣的劑量已足以致命。目前對於嗎啡抗藥性的形成機制還不清楚，但這個現象確實存在。

有些中樞神經作用劑也會產生抗藥性，甚至引發「成癮」現象，又稱作「物質依賴」（substance dependence）（參見第四章）。長期施用單株抗體還會產生一個特殊的問題，就是引發免疫反應。早期單株抗體都直接取自老鼠，不經任何修改（modification），因此很快就會引發免疫反應，導致藥效失靈。就連最人類化（humanized）或全人類（fully human）的單株抗體也可能引發免疫反應，限制其長期療效。」

這感覺好像科幻小說啊
草藥、人造化合物、生物製劑
「醫療用藥物包括歷久不衰的草藥處方、各式各樣的天然藥品，以及各種人造化合物。新一代的生物製劑愈來愈重要，除了種類不斷增加的抗體，還有數種可由人體自行生成的蛋白質，用來取代因疾病而出現缺陷的蛋白質。這些生物製劑原本都是由免疫系統自行產生，用以對抗感染或外來物質侵入的蛋白質。免疫系統對抗疫苗所產生的抗體中，有些會對疫苗內的某種蛋白質具有高度特異性，只不過都是微量。

單株抗體
科學家發現，免疫系統細胞可以跟腫瘤細胞結合，形成具有複製力的抗體表現細胞。如此一來，我們就能製造具有特異性的抗體。靠著強大的分子生物技術，科學家可以大量製造這類抗體和人類蛋白質，作為醫療用藥物。目前有三百多種這類單株抗體取得了醫療許可，或在初期研發階段。這些抗體代表了一類新型藥物，專門鎖定各種致病相關的關鍵蛋白質，將其當作欲消除活性的標靶。

人體自行生成的蛋白質通常量非常少，若想取得足量就只能從血液、人體或動物組織裡透過純化的方式取得。藉由分子生物技術，目前已經有不少種原本由人體自行生成的蛋白質可以利用人工製造。只要使用這些蛋白質的去氧核醣核酸模版，就能在組織培養細胞裡生成這些蛋白質。

過去，絕大多數糖尿病患者施打的胰島素都取自豬的胰臟，但最近大部分已經由人工合成的人類荷爾蒙取代。

生物製劑絕大多數是大分子蛋白質，口服無法吸收，必須透過注射施打；有些（例如胰島素）必須每日數次，有些只要每週或每月醫師診療時施打即可。」

幽門桿菌和胃潰瘍
「澳洲兩位醫師馬歇爾和華倫率先分離和鑑定出幽門螺旋桿菌，成為第一發現者。過去認為不可能有生物可以在胃內的強酸環境存活下來，但幽門螺旋桿菌不僅生活在胃壁黏液裡，還演化出一種特別的酶，可以產生氨來中和胃酸。科學家隔了十多年才發現幽門螺旋桿菌和胃潰瘍有關。

但我們現在很清楚，幽門螺旋桿菌會分泌有毒物質，造成不少潰瘍患者胃部損傷。

然而，這種細菌在許多沒有胃潰瘍的人的體內也很常見。

英國和美國的四十歲成年人幾乎半數胃內都有幽門螺旋桿菌。看來，除了幽門螺旋桿菌，還需要壓力或酒精等其他因素，才會引發潰瘍。目前，胃潰瘍通常以H2受體拮抗劑或氫離子幫浦抑制劑治療，外加抗生素根絕幽門螺旋桿菌感染；有時還會加上鉍鹽或其他強化胃壁黏膜的藥物，成為「三重雞尾酒療法」。」

四十歲近半數有幽門桿菌也太高了吧！

癌症
既有療法
「對於癌症，目前仍然廣為採用的既有療法包括：手術——部分或全部移除癌細胞；放射治療——使用高能射線摧毀癌細胞；化療——包括施用有毒藥物殺死迅速分裂的細胞或消除其活性。

目前有許多化學物質取得許可得以在化療使用，臨床可能也確實有效。但化療有嚴重副作用，包括治療時與治療後可能連續幾天劇烈噁心或嘔吐。這些藥物鎖定快速分裂的細胞，因此也會對包含這種細胞的身體組織產生負面效果，包括毛囊、骨髓、皮膚及腸壁。因此，化療通常會導致掉髮和免疫系統受創，因為免疫系統的細胞一般是由骨髓製造。為了降低這類風險，化療有時會搭配幹細胞和骨髓移植。」

癌症標靶治療
「標靶治療是使用藥物或抗體干擾和癌細胞生長、惡化或擴散有關的分
子，以阻止癌細胞生長與擴散。這種療法有時又稱作「分子標靶治療」。

標靶治療的重點，在於找出影響癌細胞生長與存活的關鍵分子。出現在癌細胞、但沒有出現在正常細胞內的蛋白質，或異常大量出現的蛋白質，都有可能是標靶，尤其當它們確實和細胞生長或存活有關，是標靶的機率更高。

例如「第二型人類表皮生長因子受體」（HER-2）在某些癌細胞表面濃度就很高，不少標靶療法便專門對付這類受體，像是最早的單株抗體賀癌平（trastuzumab, Herceptine）。

另一個方法是找出讓癌症惡化的突變蛋白。例如，許多皮膚癌都包含BRAF細胞成長信號蛋白的突變體，稱作BRAF-V600E，而單株抗體日沛樂（vemurafenib,Zelboraf®）治療含有這種突變蛋白的皮膚癌就很有效。

不是所有標靶藥物都是抗體。例如基利克（imatinib, Gleevec®）就是化學合成物，其標靶為促進某些血癌細胞生長的BCR-ABL融合蛋白。
研發標靶療法如今是一門精密複雜的技術，包括自動化篩選對付潛在標靶的大量藥物分子或抗體（見表2）。

標靶治療雖然是一大進展，卻也不是保證有效。癌細胞經常出現抗藥或許是因為標靶本身突變了，不然就是因為癌細胞改用新的管道促使腫瘤生長。因此，標靶治療通常會同時使用兩種標靶藥物，或者一種標靶治療搭配一種舊有療法，例如化療。」

止痛與抗發炎

「免疫系統是一套極為複雜的防衛機制，專門對抗發炎或受傷。它能辨識外來物質，啟動相應的防衛機制，摧毀入侵的微生物或修復受損組織。

免疫系統會出動抗體，也就是能辨別外來蛋白質或其他大分子的蛋白質，並透過幫助其消除活性來達到目的。抗體和外來物質結合，可以加速各種白血球將外來物質排出體外。

白血球會攻擊、殺死、吞噬這些外來細胞或入侵的微生物。它們會離開血液，集中在組織受傷部位，協助去除死去或受損細胞，並產生通常會讓人體感到疼痛的發炎反應。

免疫系統和白血球會互相溝通，也會和身體其他部位互通訊息，方法是利用結構複雜、名為趨化因子（chemokine）和細胞激素（cytokine）的傳訊分子。這些分子包括一大家族的蛋白質，如介白素（interleukin），和其餘名稱奇特的分子，像是腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor）和干擾素（interferon）。免疫系統啟動後，這些分子就會出現，同時在腦部引發所謂的「疾病症狀」（sickness syndrome），產生發燒、想睡和食欲不振等等感冒或其他傳染病患者常出現狀。

直到最近，科學家才有能力干預造成發炎的複雜分子機制，研發出專門的單株抗體，讓發炎治療邁前了一大步。我們稍後還會談到這個部分。」

「類阿斯匹靈藥物還有不少，其中以乙醯胺酚最普遍，歐洲稱作撲熱息痛（paracetamol ），美國則是稱作「普拿疼」（Panadol）或「泰諾」（Tylenol）。撲熱息痛止痛退燒很有效，而且比阿斯匹靈安全，不會造成胃刺激，小孩老人都能服用。雖然科學家還不確定乙醯胺酚的作用機制，但它可能是透過抑制腦部的環氧合酶而非周邊組織發揮作用。不過，撲熱息痛也有風險，使用過量可能導致肝腎嚴重受損。由於使用者眾，每年都有不少人死於撲熱息痛——包括刻意服用過量而自殺。」

「「對抗寄生蟲大軍的藥物相當有限，因為這些熱帶疾病通常發生在貧窮地區，藥廠缺乏金錢誘因斥巨資進行研究。

瘧疾這個最常見也最致命的寄生蟲病就是最好的例子。瘧疾是由名為瘧原蟲的原生動物所引起，經由瘧蚊叮咬人類而傳播。瘧原蟲會先在肝裡生長，而後侵入紅血球，最終從紅血球釋出，瞬間引發高燒與失能。全球每年有近兩億人感染瘧疾，其中約有五十萬人喪生；在疫區感染瘧疾而死的西方遊客則有一萬多人。

幸好，瘧疾有很有效的藥物可以治療。最早的藥物是奎寧，十七世紀於金雞納樹的樹皮中發現，十九世紀在巴黎成功分離與純化。奎寧和衍生藥物氯奎寧（chloroquine）、美爾奎寧（mefloquine）都會殺死紅血球內的瘧原蟲。其中機制相當複雜，主要是和血紅素進行化學反應。青蒿素（artemisinin）原本是中藥材的成分，目前廣泛用於治療瘧疾。此外還有不物，如乙胺嘧啶（pyrimethamine）及氯胍（proguanil）會抑制瘧原蟲體內的葉酸合成，和磺胺對細菌的作用類似。伯氨奎寧（primaquine）會在瘧原蟲侵入肝臟初期進行攻擊。

遺憾的是，抗藥性的問題愈來愈嚴重，某些地區的瘧原蟲甚至已經演化到幾乎沒有藥物可以對付。目前亟需開發新藥，對抗這個致命疾病。」

欸我不知道瘧疾現在有可能沒有藥醫欸，我以為是早就克服的疾病，原來因為抗藥性的問題，會有幾乎沒有藥物可以對抗的問題

「吸食大麻確實可能產生長期健康傷害，但危險來自吸食行為本身。比較大麻和菸的煙霧會發現，兩者都含有類似的有毒化學物質，而且大麻吸食者肺部累積的焦油是吸菸者的四到五倍。和吸菸一樣，吸食大麻可能會引發刺激性咳嗽，並出現支氣管炎的徵狀。目前尚未有證據顯示吸食大麻和肺癌有關，但呼吸系統癌症往往需要很久才會顯現。」

難怪在大麻合法的州，被保險當成健康風險和吸煙者一樣

「社會對娛樂用藥物的態度確實會改變。純古柯鹼一開始被發現時，是健康產品裡常見的成分，現在不是了。嗎啡與鴉片原本是十九世紀基本的醫療用藥物，現在卻被視為相當危險。吸菸曾被認為有益健康，現在則是禁忌。
大西洋兩岸對大麻的態度也有所軟化，開始推行合法化或除罪化。」

單株抗體的製造真的細想有點恐怖XD

「將抗原注射到小鼠體內，再從脾臟分離出抗體形成細胞。這些細胞不會分裂，而是會和骨髓瘤癌細胞融合成「融合瘤」（hybridoma），在組織培養血裡分裂增生。在這些融合瘤中，哪個表現出的抗體對抗原親和力最高，就會被挑選出來，讓它無限生長與分裂，直到分泌出單株抗體。由於和（骨髓瘤）癌細胞株融合，因此融合瘤細胞不會死，可以從一變多，形成「單株抗體」藥物（見圖6）。」

但現在不需要小老鼠也不需要癌細胞，改成用病毒製造

「如今製造單株抗體不一定要從小鼠生成抗體，而是最常用一種名為「噬菌體呈現」（phage display）的技術，生成許多種噬菌體，每種噬菌體（感染細菌的病毒）表現一種人類抗體。這些噬菌體庫（phage library）展示數千種抗體，不僅生成迅速，甚至只要花錢就能取得。讓噬菌體通過抗原附著的圓柱，和抗原親和力高的噬菌體就會留在圓柱上，隨後科學家就能將之分離、擴增，形成單株抗體。」

簡直像是收香菇收木耳一樣

他這本書還介紹了新藥開發的流程，也蠻有趣的。我覺得對看醫藥故事應該會有幫助。

「處方藥不是市面上唯一能買到的藥物。草藥無須證明藥效，因此更容易取得許可。可是草藥廠商也不得具體宣稱其療效，只能用更籠統的字眼描述。順勢療法藥物是個特例，因為這些藥物在調製時通常會將活性成分大幅稀釋，淡到幾乎不含任何活性藥物分子，因此根本只是安慰劑。主管機關始終無法決定該如何處置順勢療法藥物，最後似乎認為使用者不可能受到嚴重傷害，因此許可標準一直放得很寬鬆。儘管如此，接受順勢療法的患者可能會拒絕服用更有效的藥物；如果是癌症，這樣做有時可能會危及生命。」

欸我看完了耶～
牛津非常短講不愧就是短講！五萬多字真是令人愉悅，和《二戰》試讀一樣多。😂