曹操死後，曹丕繼任魏王，賜爵關內侯，徵召為尚書。曹丕稱帝後再進封杜畿為豐樂亭侯，食邑一百戶，守司隸校尉。黃初三年（222年），曹丕南征東吳，任命杜畿為尚書僕射，總管留守事務。七月，冀州出現蝗災，杜畿奉命開倉救濟。後來曹丕到許昌時，杜畿都總管留守事務。後來同尚書郎諸葛誕被任命為皇帝製作樓船，兩人在陶河試航時遇上大風沉沒，諸葛誕倖存、反而杜畿淹死，享年六十二歲，曹丕因杜畿而哭泣。死後獲追贈太僕，諡戴侯。