亞歷山大的將領互相爭奪他帝國的最高權力，其中埃及總督托勒密率先挑戰國規，其他有力大員也反叛，迫使帝國攝政佩爾狄卡斯身亡，並導致繼業者戰爭爆發。托勒密的反叛導致帝國重新分割——特里帕拉迪蘇斯分封協議（前320年）。經過繼業者戰爭，塞琉古因協助行刺佩爾狄卡斯並獲分得巴比倫尼亞行省，並從此開始他的勢力。塞琉古在前305年自行稱王，建立塞琉古帝國，稱為塞琉古一倫北部的底格里斯河建立另一首都塞琉西亞。他的統治範圍除了巴比倫，還包括亞歷山大帝國在東部龐大的一部份。塞琉古進至印度，並與旃陀羅笈多（又稱月護王）達成協議，以他在東面的邊界換取500頭戰象，這些戰象後來在伊普蘇斯戰役起了關鍵性的作用。